Le document le plus ancien conservé par la bibliothèque de la Sorbonne est un fragment d’évangéliaire du Xe siècle (Ms. 1558). Les manuscrits médiévaux, qui proviennent presque tous du collège Louis-le-Grand ou des petits collèges qui y furent transférés en 1764, ne constituent plus qu’un dixième de l’ensemble des manuscrits. Ils contiennent les grands textes de l’enseignement universitaire médiéval : Ecriture sainte et ses commentaires ; Aristote et ses exégètes ; Speculum de Vincent de Beauvais ; médecine antique, paleoarabe et arabe, avec les œuvres de Galien, Rhazès, Avicenne ou Averroès. Si les manuscrits d’étude, copiés pour la communauté universitaire, sont pour la plupart peu enluminés, certaines pièces échappent à cette règle d’austérité. Ainsi, le Continens de Rhazès (Ms. 126), copié en 1379 pour Guibert de Celsoi, médecin de Charles V, avant d’être donné à la bibliothèque du collège de Maître-Gervais.
Couvrant une période allant du Moyen Age aux débuts de la Révolution, un autre fonds mérite d’être signalé : les 109 registres et 27 cartons d’archives de l’université d’Ancien Régime, versés en 1864 à la bibliothèque de la Sorbonne par le ministère de l’Instruction publique. Dus au cardinal Robert de Courson (vers 1160-1219), légat du pape et ancien maître parisien, les premiers statuts de l’université de Paris, datés du mois d’août 1215, en constituent le fleuron. Ils ne doivent toutefois pas faire oublier l’intérêt des registres de délibérations de la faculté des arts, source essentielle de l’histoire de l’université de Paris : témoins des grands débats qui l’ont agitée comme de ses problèmes de gestion les plus courants, ils contiennent des listes de gradués, boursiers ou titulaires de bénéfice, particulièrement précieuses dans la mesure où l’université de Paris n’a jamais tenu de registre matricule de ses étudiants.
Les manuscrits de l’époque moderne, soit près de la moitié de la collection, proviennent pour la plupart de la donation Montempuis. On y trouve ses cours de philosophie, de nombreux recueils de textes relatifs à l’histoire de l’université de Paris et au jansénisme, ainsi que divers ouvrages de théologie et d’histoire ecclésiastique. Les saisies révolutionnaires ont renforcé cette dominante théologique par l’apport de nombreux manuscrits enlevés aux établissements religieux tout en y introduisant une certaine variété tirée des bibliothèques d’émigrés : nombreux ouvrages sur l’art militaire ; élévations et plans aquarellés du palais et des jardins royaux de Dijon, dont plusieurs de la main de Mansart ou Le Nôtre, confisqués aux Condé (Ms. 1501) ; copies clandestines de textes athées du XVIIIe siècle, confisquées aux Caylus (Ms. 760-763).
Quant aux manuscrits des XIXe et XXe siècles, ils intéressent essentiellement l’histoire de l’enseignement et de l’université de Paris, même si les archives de la Société philomathique ou les papiers du poète Léon Chestov (1866-1938), donnés en 1988, y constituent des ensembles non négligeables. S’ajoutant à une liste déjà riche (cours ou papiers du philosophe Théodore Jouffroy, du chimiste Louis-Jacques Thénard, du mathématicien Gaston Darboux, de l’historien et ministre de l’Instruction publique Alfred Rambaud ; notes prises par Louis Halphen au cours de Lucien Lévy-Bruhl, correspondance d’Eugène Manuel, inspecteur général de l’Instruction publique…), les archives de la revue Le Moyen Age, les papiers du philosophe et psychologue Maurice Pradines, du philosophe André Lalande, ou encore ceux d’Auguste Bouché-Leclerc, historien de l’Antiquité, sont venus plus récemment abonder le fonds de papiers d’universitaires que la bibliothèque de la Sorbonne a vocation à recueillir.
Cet ensemble est complété par une partie des manuscrits du fonds Victor-Cousin, où la correspondance reçue par le philosophe, celle de la marquise Arconati-Visconti, les papiers du philosophe Maine de Biran, ceux de Xavier Léon, fondateur de la Revue de métaphysique et de morale ou du philosophe Victor Egger représentent un gisement documentaire susceptible d’intéresser tout historien du monde intellectuel et universitaire depuis le XIXe siècle.
Le fonds Victor-Cousin recèle cependant d’autres richesses : le manuscrit du Paul et Virginie de Bernardin de Saint-Pierre (Ms. 8) y voisine avec une collection d’autographes et de personnalités célèbres (Ms. 1 à 5), rassemblée par le philosophe et révélatrice de ses centres d’intérêt (XVIIe siècle : lettres des principaux acteurs du jansénisme et de la Fronde ; philosophie : lettres de Descartes, Gassendi, Leibnitz, Spinoza, Malebranche, Condillac ou Diderot).
Enfin, le fonds de manuscrits a bénéficié en 1933 de la donation Richelieu, composée de quelques lettres et papiers du cardinal (1585-1642), mais surtout des papiers du maréchal (1696-1788), contenant le journal de ses campagnes et sa correspondance (dont huit volumes de lettres galantes) et des papiers du duc (1766-1822), ministre de Louis XVIII.